A Cagrilintide egy szintetikus peptid, amely az amilin hatását utánozza, a hasnyálmirigy által kiválasztott hormon, amely szabályozza a vércukorszintet és az étvágyat.38 aminosavból áll, és diszulfidkötést tartalmaz.A Cagrilintide mind az amilinreceptorokhoz (AMYR) és a kalcitoninreceptorokhoz (CTR) kötődik, amelyek különböző szövetekben, például az agyban, a hasnyálmirigyben és a csontban expresszálódó G-fehérjéhez kapcsolt receptorok.Ezen receptorok aktiválásával a cagrilintide csökkentheti a táplálékfelvételt, csökkentheti a vércukorszintet és növelheti az energiafelhasználást.A Cagrilintidet az elhízás lehetséges kezelési módjaként vizsgálták, amely anyagcsere-rendellenesség, amelyet a túlzott testzsír és a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a rák kockázata jellemez.A Cagrilintide ígéretes eredményeket mutatott állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban, jelentős súlycsökkenést és jobb glikémiás kontrollt igazolva elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy anélküli betegeknél.
1. ábra: Az AMY3R-hez kötött cagrilintide (23) homológiai modellje.(A) A 23 N-terminális részét (kék) egy amfipatikus a-hélix alkotja, amely mélyen el van temetve az AMY3R TM doménjében, míg a C-terminális része az előrejelzések szerint egy kiterjesztett konformációt vesz fel, amely megköti az extracelluláris részét. receptor.(29,30) A 23 N-terminálisához kapcsolódó zsírsav, a prolin-maradékok (amelyek minimalizálják a fibrillációt) és a C-terminális amid (a receptorkötődéshez nélkülözhetetlen) a pálcikákkal vannak kiemelve.Az AMY3R-t a RAMP3-hoz (receptoraktivitást módosító fehérje 3; narancssárga) kötődő CTR (szürke) hozza létre.A szerkezeti modell a következő templát struktúrák felhasználásával készült: a CGRP komplex szerkezete (kalcitonin receptor-szerű receptor; pdb kód 6E3Y) és a 23 gerinc apo kristályszerkezete (pdb kód 7BG0).(B) Nagyítás 23-ra, kiemelve az N-terminális diszulfidkötést, egy belső sóhidat a 14. és 17. maradék között, egy „leucin cipzár motívumot” és egy belső hidrogénkötést a 4. és 11. csoport között. (Kruse T, Hansen alapján JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021. augusztus 12., 64(15):11183-11194.)
A cagrilintide néhány biológiai alkalmazása a következő:
A Cagrilintide módosíthatja a neuronok aktivitását a hipotalamuszban, az étvágyat és az energiaegyensúlyt szabályozó agyi régióban (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).A Cagrilintide gátolja az orexigén neuronok tüzelését, amelyek éhséget serkentenek, és aktiválhatja az anorexigén neuronokat, amelyek elnyomják az éhséget.Például a cagrilintide csökkentheti a neuropeptid Y (NPY) és az agouti-rokon peptid (AgRP), két erős orexigén peptid expresszióját, valamint növelheti a proopiomelanocortin (POMC), valamint a kokain és amfetamin által szabályozott transzkriptum (CART) expresszióját. anorexigén peptidek a hipotalamusz arcuatus magjában (Roth és mtsai, 2018, Physiol Behav).A Cagrilintide fokozhatja a leptin, a szervezet energiaállapotát jelző hormon telítő hatását is.A leptint a zsírszövet választja ki, és a hypothalamus neuronokon lévő leptin receptorokhoz kötődik, gátolja az orexigén neuronokat és aktiválja az anorexigén neuronokat.A cagrilintide növelheti a leptinreceptorok érzékenységét, és potencírozhatja a leptin által kiváltott jelátalakító aktiválását és a 3-as transzkripció aktivátorát (STAT3), amely transzkripciós faktor közvetíti a leptin génexpresszióra gyakorolt hatását (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Ezek a hatások csökkenthetik a táplálékfelvételt és növelhetik az energiafelhasználást, ami fogyáshoz vezethet.
2. ábra: Táplálékfelvétel patkányokban a Cagrilintide 23 szubkután beadása után (adaptált: Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021. augusztus 12.;64(15):11183-11194.)
A Cagrilintide szabályozhatja az inzulin és a glukagon szekrécióját, két olyan hormont, amelyek szabályozzák a vércukorszintet.A Cagrilintide gátolja a glukagon szekrécióját a hasnyálmirigy alfa sejtjeiből, ami megakadályozza a máj túlzott glükóztermelését.A glukagon egy olyan hormon, amely serkenti a glikogén lebomlását és a glükóz szintézisét a májban, ami növeli a vércukorszintet.A cagrilintide elnyomhatja a glukagon szekréciót azáltal, hogy az alfa-sejtek amilinreceptoraihoz és kalcitonin receptoraihoz kötődik, amelyek gátló G-fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek csökkentik a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintjét és a kalcium beáramlását.A Cagrilintide a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek inzulin kiválasztását is fokozhatja, ami fokozza az izmok és a zsírszövet glükózfelvételét.Az inzulin egy hormon, amely elősegíti a glükóz glikogénként való tárolását a májban és az izmokban, valamint a glükóz zsírsavakra való átalakulását a zsírszövetben, csökkentve a vércukorszintet.A cagrilintide fokozhatja az inzulinszekréciót azáltal, hogy a béta-sejtek amilin- és kalcitoninreceptoraihoz kötődik, amelyek stimuláló G-fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek növelik a cAMP-szintet és a kalcium-beáramlást.Ezek a hatások csökkenthetik a vércukorszintet és javíthatják az inzulinérzékenységet, ami megelőzheti vagy kezelheti a 2-es típusú cukorbetegséget (Kruse és mtsai, 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
A Cagrilintide befolyásolhatja az oszteoblasztok és oszteoklasztok működését is, amelyek kétféle sejttípus vesznek részt a csontképzésben és a felszívódásban.Az oszteoblasztok új csontmátrix termeléséért, míg az oszteoklasztok a régi csontmátrix lebontásáért felelősek.Az oszteoblasztok és az oszteoklasztok közötti egyensúly meghatározza a csonttömeget és -erőt.A Cagrilintide serkentheti az oszteoblasztok differenciálódását és aktivitását, ami fokozza a csontképződést.A cagrilintide kötődhet az oszteoblasztokon található amilinreceptorokhoz és kalcitonin receptorokhoz, amelyek aktiválják az intracelluláris jelátviteli utakat, amelyek elősegítik az oszteoblasztok proliferációját, túlélését és mátrixszintézisét (Cornish és munkatársai, 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A cagrilintide növelheti az oszteokalcin expresszióját is, amely az oszteoblasztok érésének és működésének markere (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).A Cagrilintide gátolhatja az oszteoklasztok differenciálódását és aktivitását is, ami csökkenti a csontreszorpciót.A cagrilintide kötődhet az oszteoklaszt prekurzorokon található amilinreceptorokhoz és kalcitonin receptorokhoz, amelyek gátolják azok érett oszteoklasztokká való fúzióját (Cornish et al., 2015).A Cagrilintide csökkentheti a tartarát-rezisztens savas foszfatáz (TRAP) expresszióját is, amely az oszteoklasztaktivitás és a csontfelszívódás markere (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Ezek a hatások javíthatják a csont ásványianyag-sűrűségét, és megelőzhetik vagy kezelhetik az oszteoporózist, amely állapot alacsony csonttömeggel és megnövekedett törési kockázattal jellemezhető (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
